Efecto del 17β-estradiol (E2) en el modelo murino K14E7 sobre la expresión de miR-210 en etapas tempranas de la carcinogénesis cervical

Abstract

"Tomando en cuenta la necesidad de identificar posibles marcadores tempranos en el proceso de la carcinogénesis cervical que permitan disminuir el gran número de muertes derivadas de cáncer, ha sido necesario que investigadores de todo el mundo implementen sus esfuerzos y conocimientos en la búsqueda de estos marcadores. Actualmente se pretende identificar y de ser posible asociar qué alteraciones en la expresión de los microRNAs (miRNAs) o de proteínas implicadas en su biogénesis están directamente relacionadas con la aparición de diferentes tipos de cáncer y de esta forma, emplear estas moléculas como marcadores sanguíneos de predicción y de diagnóstico de procesos tumorales. Por ello, el diagnóstico o predicción basado en miRNAs es un método que puede incrementar en gran medida las posibilidades de detección temprana (con alta precisión) de patologías tan prevalentes en nuestra sociedad como son cáncer de mama, colón, pulmón, próstata y sobre todo cáncer cervicouterino, que actualmente se sabe es la segunda causa de muerte en mujeres a nivel mundial. Además, los miRNAs permiten detectar aquellos patrones de expresión en sangre que científicamente se asocian a una recuperación más o menos rápida tras una operación quirúrgica, o una respuesta más o menos favorable frente a un tratamiento farmacológico, permitiendo diferenciar la respuesta de los pacientes frente a distintos tratamientos, optimizando así los beneficios y permitiéndonos ofrecer la conocida medicina personalizada. Las aplicaciones de los miRNAs no se limitan a la detección con potencial diagnóstico o predictivo. Al actuar como verdaderos puntos de control de la expresión génica, será posible desarrollar terapias que permitan la introducción de miRNAs en células tumorales a modo de moléculas terapéuticas que redirijan la traducción proteica de una célula maligna hacia una expresión de genes supresores de tumores y una represión de genes oncogénicos causantes de la enfermedad que reduzca su malignidad, mejorando así la respuesta del paciente. Las evidencias sugieren que la combinación de esta nueva terapia con los fármacos tradicionales podría llegar a conseguir grandes avances en la mejora de la calidad y esperanza de vida de los pacientes. Aunque la investigación de miRNAs aún está siendo desarrollada y no hay resultados concretos que permitan la aplicación de estas terapias, son numerosos los ensayos clínicos que están demostrando que son una herramienta prometedora en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades. Existen diversos factores responsables de la expresión de los miRNAs, algunos de éstos y quizá los más importantes en el caso del cáncer cervicouterino se centran en el virus del papiloma humano de alto riesgo y la constante exposición a hormonas, como lo es el (E2), los cuales aceleran el desarrollo de cáncer cervicouterino. Por tal motivo en esta investigación se espera profundizar en el estudio de estos importantes factores. En el presente estudio nos enfocamos a estudiar un miRNA que ha mostrado cambios en su expresión en la carcinogénesis cervical como lo es el miR-210. Diversas publicaciones han mostrado que miR-210 puede comportarse como un posible supresor de tumor, arrestando el ciclo celular en la fase G1 a GS. Por tanto, se evaluaron las etapas tempranas de la carcinogénesis en un modelo murino que expresa la oncoproteína E7 del HPV16 utilizando un tratamiento hormonal con E2 durante 24 h (inducción a corto plazo). Como se mencionó anteriormente, se decidió estudiar el efecto de la oncoproteína E7 del HPV de alto riesgo y del E2. Para este proyecto, se contó con un modelo de ratón transgénico que expresa la oncoproteína E7 del virus del papiloma humano de alto riesgo tipo 16 (ratones K14E7), de manera que se trabajó con 4 grupos de ratones: K14E7 tratados y sin tratar con (E2), y ratones FvB/n (control silvestre) igualmente tratados y sin tratar, todos de 1.5 meses de edad. El tratamiento se realizó durante 24 horas y se determinaron los niveles de expresión de miR-210 en el cérvix. De esta manera se logró identificar que los niveles en la expresión de miR-210 son regulados a la alza por el E2. A los 1.5 meses de edad en ratones FvB/n. De manera interesante, en ratones K14E7 tratados hormonalmente se observó una disminución de la expresión de miR-210, lo que concuerda con la sobre-expresión del gen antiapoptótico Bcl-2, un blanco de este miRNA. En concordancia, encontramos que el tratamiento hormonal y la presencia de E7 incrementaron los niveles de proliferación celular en el epitelio cervical de los ratones K14E7. Nuestros resultados sugieren que, en etapas tempranas, la expresión de la oncoproteína E7 y la inducción con E2 en una sola dosis es capaz de alterar la expresión de miR-210 disminuyendo su expresión en ratones inducidos. Con base en estos resultados así como la determinación de los niveles de expresión de otros miRNAs en etapas tempranas de la carcinogénesis cervical podría ser utilizada como un método temprano de diagnóstico molecular del cáncer"